Protegge dalla neurodegenerazione il recettore 2
del TNF
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 22 ottobre 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il tumor necrosis factor (TNF) è stato oggetto di numerosi studi che ne hanno riconosciuto ruoli diversi nei processi patologici, soprattutto infiammatori, e più di recente nella patologia neurodegenerativa. Sulla base di risultati sperimentali che ne hanno evidenziato il ruolo in malattie degenerative del cervello, sono stati sperimentati farmaci anti-TNF a scopo terapeutico, con grandi aspettative da parte di molti ricercatori. Però, in tutte le verifiche mediante trial clinico, questi potenziali medicamenti per patologie neurodegenerative hanno deluso le speranze, facendo registrare risultati dubbi o decisamente negativi.
L’interpretazione di questo fallimento, tutt’altro che semplice, è stata prevalentemente basata su eventi legati alla mediazione recettoriale degli effetti della molecola. Infatti, come è noto da un po’ di tempo, esistono due effetti antitetici prodotti da due differenti classi di recettori del TNF nel sistema nervoso centrale: la prima classe di molecole, ossia i recettori TNFR1, promuove la degenerazione infiammatoria, mentre la seconda classe di molecole, cioè i recettori TNFR2, sembra essere la mediatrice delle azioni neuroprotettive.
Yun Dong e colleghi hanno sperimentato nuove molecole caratterizzate da una farmacodinamica selettiva per ciascuna classe di recettori al fine di valutare nuove possibilità da sottoporre al vaglio sperimentale.
Impiegando specificamente un antagonista selettivo dei recettori TNFR1 ed un agonista selettivo dei recettori TNFR2, in un modello murino di degenerazione prossima a quella causata dalla malattia di Alzheimer umana e a quella che si sviluppa in altre patologie neurodegenerative, i ricercatori hanno ottenuto il blocco della neuroinfiammazione e la promozione della sopravvivenza dei neuroni. Aspetto di notevole rilievo emerso in questo studio è che la neuroprotezione, ottenuta bloccando il TNFR1 mediante l’antagonista, è preclusa dal simultaneo blocco dell’attivazione del TNFR2. Questo rivela che la neuroprotezione richiede la segnalazione dipendente dal TNFR2, e spiega il perché del fallimento nella sperimentazione clinica dei farmaci anti-TNF.
(Dong Y., et al., Essential
protective role of tumor necrosis factor receptor 2 in neurodegeneration. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1605195113, 2016).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Molecular Neurobiology, Groningen
Institute of Evolutionary Life Sciences, Faculty of Mathematics and Natural
Sciences, University of Groningen, Groningen (Paesi Bassi); Institute of Cell Biology and Immunology,
University of Stuttgart, Stuttgart (Germania); Department of Neurology and
Alzheimer Research Center, University Medical Center Groningen, University of
Groningen, Groningen (Paesi Bassi);
Department of Morphology and Physiology, Faculty of Health Sciences, Semmelweis University, Budapest (Ungheria);
Department of Psychiatry, University Medical Center Groningen, University of
Groningen, Groningen (Paesi Bassi);
Baliopharm AG, Basel (Svizzera).
Il TNF è una citochina proinfiammatoria multifunzionale che appartiene alla superfamiglia tumor necrosis factor ed è principalmente secreta dai macrofagi. Si lega a molecole recettoriali ed esercita la sua funzione attraverso il legame con il recettore. È stata riconosciuta la sua partecipazione ad un ampio spettro di processi fisiologici, con una mole considerevole di prove sperimentali per la proliferazione cellulare, la differenziazione, l’apoptosi o morte cellulare programmata, il metabolismo lipidico e la coagulazione. È stata altresì riconosciuta la sua partecipazione ad una varietà di processi patologici, quali quelli che sono in gioco nella cancerogenesi, nella resistenza insulinica e nelle malattie autoimmuni. Studi condotti con topi knockout per il gene[1]che codifica questa citochina hanno suggerito una funzione neuroprotettiva.
Come si diceva più sopra, nonostante i ruoli riconosciuti del TNF nell’infiammazione e nella degenerazione delle cellule nervose, le molecole anti-TNF fin qui sperimentate come potenziali medicamenti per la terapia farmacologica delle malattie neurodegenerative si sono rivelate assolutamente inefficaci. La ricerca, attraverso l’impiego di modelli animali delle malattie neurodegenerative, ha poi fornito elementi per una interpretazione del fallimento di questa sperimentazione farmacologica, rivelando gli effetti totalmente opposti generati dalla farmacodinamica dei due recettori, TNFR1, che partecipa agli eventi molecolari della neurodegenerazione infiammatoria, e TNFR2 che innesca reazioni che agiscono in chiave neuroprotettiva. Su questa base Yun Dong, con colleghi olandesi, tedeschi, ungheresi e svizzeri, ha sperimentato il potenziale terapeutico dell’inibizione recettoriale selettiva di TNFR1 e dell’attivazione altrettanto selettiva di TNFR2.
A tale scopo è stata impiegata una molecola detta ATROSAB, che è un anticorpo agente da antagonista selettivo di TNFR1, ed EHD2-scTNFR2, un TNF già sperimentato e verificato quale agonista selettivo del recettore neuroprotettivo TNFR2. Le due molecole sono state testate in un modello di neurodegenerazione acuta indotta nel topo mediante i recettori del glutammato NMDA.
La somministrazione contemporanea di ATROSAB e EHD2-scTNFR2 nel nucleo basale magnocellulare del topo determinava una protezione significativa ed evidente dalla morte cellulare dei neuroni colinergici e delle loro proiezioni che formano sinapsi con le cellule nervose della corteccia cerebrale del topo. Lo studio comportamentale degli effetti prodotti dalla somministrazione contemporanea delle due molecole nell’importante centro colinergico murino ha dimostrato, grazie all’impiego di un tipico paradigma di passive avoidance, il loro effetto curativo sulla perdita di memoria causata dalla neurodegenerazione.
I ricercatori hanno poi provveduto alla verifica dell’interpretazione dei risultati di questi esperimenti basata sull’azione opposta dei due recettori. A tal fine hanno bloccato simultaneamente la segnalazione di TNFR1 e TNFR2: l’esito è stato una netta abolizione dell’effetto terapeutico.
Gli esperimenti di Yun Dong e colleghi hanno evidenziato un ruolo essenziale del recettore TNFR2 nella neuroprotezione. Coerentemente con tale funzione, l’attività di ATROSAB è mediata dallo spostamento dell’equilibrio dell’attività antitetica del TNF endogeno verso TNFR2 che sembra essere essenziale per il determinarsi degli effetti di neuroprotezione.
I ricercatori ribadiscono poi con enfasi che i dati da loro ottenuti spiegano bene i risultati negativi registrati in precedenza quando, con il completo blocco del’attività del TNF, si aboliva l’azione mediata da TNFR2, eliminando una fonte essenziale di effetti neuroprotettivi. E, infine, auspicano lo sviluppo di farmaci selettivi per il blocco di TNFR1 e l’attivazione di TNFR2 quali nuovi ed efficaci presidi terapeutici nelle malattie neurodegenerative.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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